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    山東大學齊魯醫學部
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    于曉 孫金鵬:揭示GPCR奧秘,做學生的科研引路人
    2020-08-17 22:20 高鑫 謝婷婷    (點擊量:)

    在山東大學基礎醫學院,于曉教授和孫金鵬教授兩個實驗室團隊多年來聚焦營養代謝中的GPCR(G蛋白偶聯受體),通力合作、共享資源,在相關領域多次取得進展。7月22日,在于曉和孫金鵬的指導下,團隊與中科院上海藥物研究所、浙江大學研究團隊合作,以共同第一作者和共同通訊作者在《Nature》發表題為“Structural basis of GPBAR activation and bile acid recognition”的研究論文,山東大學為第一作者單位。這項成果是對膽汁酸受體對兩性荷爾蒙特別的識別機制以及GPCR領域新機制的全新探索,在其背后,是兩位教授攜手科研、潛心育人的多年實踐。

    于曉,山東大學基礎醫學院教授、副院長、博士生導師,國家自然科學優秀青年基金獲得者、教育部新世紀優秀人才、齊魯青年學者、泰山學者青年專家。研究方向主要為糖尿病的分子機制研究,聯合酶學、膜片鉗電生理、細胞鈣成像、蛋白結構等多種手段,尤其關注胰島中細胞環路和轉分化,以及膜受體在其中所起的作用。

    孫金鵬,山東大學基礎醫學院教授、生物化學與分子生物學系主任、博士生導師,國家杰出青年基金獲得者、齊魯青年學者。實驗室目前的研究主要是應用多種生物醫學方法,包括分子生物學技術,化學生物學與結構生物學方法,結合細胞實驗和動物模型,對占臨床處方藥約三分之一的重要靶點蛋白,包括蛋白質酪氨酸磷酸酶(PTP)和G蛋白偶聯受體(GPCR)的結構與功能進行研究,并進一步進行藥靶評估、藥物篩選、疾病相關的基因突變的功能性鑒定。

    “這次發表是水到渠成的結果”

    “得知文章被接受后很高興,這不僅是對學生認真拼搏的認可,在學術價值上也代表了國際上對此次發現的新機制的認可?!庇跁?、孫金鵬爽朗地說。他們帶領的團隊,基礎醫學院博士后楊帆、肖鵬副教授及博士生郭璐璐、林婧宇、吳襄經過長達一年零八個月的攻堅,和合作者一起揭示了膽汁酸受體對兩性荷爾蒙特別的識別機制以及GPCR領域新機制,并首次在《Nature》發文,實現了實驗室的“第一次”。這是實驗室團隊長年累月的奮斗與積淀,既是驚喜,也是水到渠成的結果。

    GPCR(G蛋白偶聯受體)是重要的受體和藥物靶點,臨床上有近三分之一的藥物都作用于它,膽汁酸本身則既是可以檢測的代謝組學的重要標志物,也是重要的體內信號分子。因此這項研究對疾病診斷檢測,以及理解膽汁酸如何調控生理功能,并針對膽汁酸受體來開發治療糖尿病、抑制非酒精性脂肪肝的藥物將具有重要意義。孫金鵬在美國杜克大學曾師從諾貝爾化學獎獲得者、GPCR領域奠基人Robert J Lefkowitz教授從事數年蛋白結構、信號轉導及藥物發現的博士后研究,并在獨立工作后受Lefkowitz教授的邀請返回訪學一年半,這兩段經歷以及與導師的學習和討論讓他對GPCR領域有了開闊的和極具前瞻性的眼光。

    同樣,于曉開展代謝類受體研究已有20年,博士期間在中科院神經所和北京大學就做了大量關于胰島beta細胞分泌機制的工作,在美國又從事與糖尿病相關的博士后研究,有著深厚的研究基礎。兩位教授回國后對相關研究展開合作,此次課題便是系列研究中的一個重要方向。在2015年,實驗室團隊便開始構建GPCR復合物重組系統,并建立快速的復合物篩選的方法,極大提高了復合物的質量。這次的成功是團隊多年在許多研究方向積累的一個縮影。團隊從初建實驗室到發表影響因子10分以上的文章,再可以逐漸在《Nature》上發表文章,每一步都扎扎實實地走了過來。

    除此之外,于曉和孫金鵬實驗室之間的資源共享和通力合作也為研究帶來了許多優勢。在研究中,于曉團隊專注于生理功能,會從生理角度提出一些生化和信號轉導的專家所看不到的問題,而孫金鵬團隊這邊聚焦于生化和信號轉導,又能夠使課題機制的研究非常深入,在相同的研究目標下探索多角度的思考。

    《Nature》是國際頂級學術期刊,能否在NCS正刊發表考驗的是團隊的硬實力,因此困難不可避免,而實驗團隊總是用加倍的努力去克服。在2019年11月首次投稿后,文章經歷了4個月的超長審稿期,論文并沒有得到立即接收,而要再進行數據補充和補加實驗。GPCR是研究熱門,競爭非常激烈,這給了團隊很大的心理壓力,再加上遇上新冠肺炎疫情,當時連最簡單的試劑訂購都成了很大的問題。

    “沒有條件就創造條件”,是實驗室一直以來的信念。實驗室老師(孫金鵬、于曉、肖鵬、楊帆)過年也沒有休息,一方面與學生站在一起分析問題,解決難題;另一方面為團隊提供實驗條件,在拿不到同位素標記分析的情況下,他們設計了熒光配體的相關實驗,滿足了評審要求。整個實驗團隊沒有離開學校,晝夜不停地跟時間賽跑。從復合物重組到受體篩選,從信號傳導到細胞實驗和指紋圖譜研究,幾位成員充分發揮自己所長,開展了緊密又融洽的分工合作。在研究過程中,成員們曾在實驗室見過窗外的星夜和晨曦,也經歷了信心滿滿投出稿件卻被拒稿的失落。于曉和孫金鵬鼓勵他們要向事情陽光的一面看,不要放棄,最終經過不斷修改和大量補充實驗,功夫不負有心人,拿到了令人欣喜的成果。

    于曉和學生們在一起

    “這次疫情期間堅持工作的青春奮斗團隊讓我們終生難忘?!被貞泴W生們在挫折和困難中的成長,于曉也贊賞他們所表現出的團結合作和攻堅克難的精神,這成為了實驗室中難以忘懷的經歷。

    “于曉實驗室培養的早期的博士生楊帆,也就是這篇文章的第一作者第一位,經常和師弟師妹們說實驗室發正刊是早晚的事。這次是實驗團隊第十次送審正刊,我們一直在吸取經驗教訓,這次發表也是意料之內?!背钥嗄蛣?,敢于拼搏,在趵突泉校區教學六樓里,兩個經常24小時進行不間斷工作的實驗室保持著腳踏實地的態度,從十年前剛建立實驗室時非常艱苦的條件,到如今實驗室的國際一流科研條件以及成功發表NCS正刊,從無到有,不斷進行著對科研世界的探索。

    “師者,所以傳道授業解惑也”

    “我們認為實驗室有一半的功能或者成績是培養人的?!弊鳛閷?,于曉和孫金鵬將“傳道”作為最終目標,不僅是要教給學生們技術層面的方法,還要教給學生為什么做科研,如何做科研,希望能對他們終生受益。

    要教育學生,自己首先要做表率。因此,于曉和孫金鵬一向以高標準去要求自身,潛移默化地影響學生們。他們總是最早來到實驗室,在實驗室投入許多時間,進行忙碌而高效的實驗工作,這讓實驗室的學生們也更受到鼓舞。在每周組會上,他們會及時察覺學生是否遇到了難跨過的坎,關注到每個學生的實驗進展和問題,從更廣泛全面的角度一起討論如何克服這些問題,明確和調整實驗方案,把握學生進步的程度。

    共同協作又密切溝通,讓團隊形成了高度默契和“傳幫帶”的良好氛圍。學生們每周有組會,每幾天會開討論會,隨時更新匯報研究進展,遇到問題一起討論,一步步推進計劃。師生之間配合很好,在保證大方向沒有偏差的情況下一級級開展分工合作,高效又融洽地開展研究。

    “我很榮幸能夠在這樣優秀又團結的大家庭里,不僅學到了知識,還跟著老師學會了怎樣為人處事,無論在工作、在科研還是在生活中,都做一個高效的人?!痹趯O金鵬實驗室博士生郭璐璐眼中,兩位老師學高為師、身正為范,給實驗團隊樹立了很好的榜樣,也鼓勵大家更加勤勉。

    同時,孫金鵬和于曉也會特別注重培養學生對科研嚴謹的態度?!氨热缱鰧嶒炓欢ㄒO置正對照和負對照,避免帶來假象;而且要多備幾個方案,采用最佳方法;實驗開始前一定仔細核對實驗材料,每一步都避免出錯;快成功時一定要想這個地球上肯定有其他人在做著和你同樣的工作;一個人走得快,一群人走得遠。大家要齊心協力開展合作……”這種嚴謹態度也是他們自身做科研的信念和原則。

    孫金鵬

    每當團隊遇到挫折困難,于曉和孫金鵬在提供新條件、新資源幫助解決具體問題的同時,還會用講故事的方式鼓勵學生們,比只告訴方法更容易理解和應用?!叭站驮聦?,學有緝熙于光明”是孫金鵬經常說的一句話,他喜歡用自己求學的經歷去鼓勵學生們調整心理,只要每天有所收獲進取,明天肯定會做得更好。疫情之前,孫金鵬每周都會組織學生踢球,他實驗室的博士生吳襄也是孫老師的“球友”,讓他印象深刻的是老師和他們談踢球時的團結協作,教他們解讀比賽的能力,從踢球中延伸出對科研的方法論。于曉和孫金鵬一直致力于教學生盡量做到生活與工作兩不誤,做一個在科研和生活都積極向上的人,讓他們鍛煉思維、強壯體魄、活潑身心。

    實驗室團隊學生各有不同,兩位老師都采用“因材施教”的培養方式,根據學生的具體情況制定他們的發展計劃,讓每個學生都能找到自己的發展方向,擁有更堅定的目標。這樣的培養方式也讓實驗室團隊更加團結積極,是學生口中“向著太陽生長的實驗室”。

    研究生創新培養的關鍵在何處?于曉說:“學會閱讀,學會擴大知識面,學會批判性思維?!睂O金鵬說:“培養想象力,培養信心。讓學生覺得沒有什么事情是不可以想象的;任何想象得到的事情,都可以用雙手來創造?!?/p>

    多年相處下,于曉和孫金鵬的實驗室團隊蓬勃發展,對“為什么做科研”“怎樣做科研”也有了更深的理解,正是在這樣的精神下,團隊將科研的寂寞與艱辛化為團結協作的溫暖和克服困難的堅韌,在新的高峰上看到了更廣闊的風景。

    “科研是對未知世界的探索”

    談到實驗室工作,孫金鵬幽默地把攻克難關比作登山,登上一個小山頭了,就能看見更多更高的山頭,這讓他對接下來的科研工作都有著信心和期待:“未來還是爭取在這個研究領域里成為國際一流的實驗室,比國外同時代同領域的人更強,培養出一批優秀的青年人才,并把我學到的知識以及科學概念傳遞下去?!蓖瑯?,于曉將科研事業看作對未知世界的不斷探索,期待實驗室未來在糖脂代謝領域作出更多貢獻。

    帶著這種對科研事業的熱情和興趣,即使在科研工作中遇到困難,他們也會選擇積極面對,即使沒有條件也要創造條件,把不可能變成可能。過去實驗室還沒有蛋白純化系統時,團隊節約開銷,手工搭了一個蛋白純化儀,最終發表了實驗室第一篇影響因子達到十分的文章——不論是硬件缺陷還是投稿受挫,孫金鵬和于曉總是用堅強積極的態度去直面困難,鼓勵團隊去創造攻克條件,探索未知的世界,工作中的“苦”也就變成了“甜”。

    同時,作為生活上的伉儷,于曉和孫金鵬總是彼此支持和幫助,科研不僅是雙方共同的事業,也是生活的一部分。他們都在中國科學技術大學完成了本科教育,又均在牛立文-滕脈坤蛋白質晶體學實驗室完成畢業設計,不僅打下了扎實的結構生物學和生物化學基礎,也讓他們在共同的科研追求中發現了彼此。

    如今,兩人每天中午在趵突泉校區的校園里散步時,常常一起討論科學問題,交流想法,有新想法新發現時也彼此交流,工作上也更加默契。在孫金鵬眼里,于曉教授特別有耐心,性格溫和,善于與學生溝通,能做通學生的思想工作,而且在科學問題的把握上一般都能找出一些重要的、自己容易忽略的問題,由她指導的文章錄用情況都不錯;“而且唱歌特別好”,孫金鵬笑著補充。而于曉認為孫金鵬教授看問題有自己獨特的見解,思維很活躍,很有創造力和執行力,能很幽默地與學生交流,也能照顧別人的感受,替別人著想。兩人既互補又促進,成為了彼此的堅實后盾。

    “孫老師和于老師是一家人,所以不管是孫老師還是于老師的學生,雖然是跟著一個導師,但工作中能得到兩位非常優秀的教授的指導,學習他們對科研一直以來的熱情和興趣以及一絲不茍的工作態度,這不等于是賺到了嗎?”于曉實驗室博士生林婧宇風趣地說道。而事實正是如此,在于曉和孫金鵬兩位老師的言傳身教下,他們的實驗室團隊始終團結一致、不畏艱難,“朝著太陽生長”?!跋M覀兌嘧鲆恍閲?、為社會有利的科學研究,為國家盡一份我們科研人員的力?!痹诓稍L的最后,實驗室團隊成員如是說。


    記者手記:與于曉和孫金鵬老師聯系時,他們每天的行程都是忙碌的,線上采訪時間約在了兩個晚上,幾乎每次采訪結束時都已夜深,而第二天兩位老師又要以全身心的精力投入到日常事務之中。在與我們分享治學育人經驗的過程中,兩位老師對研究的嚴謹認真以及對學生的真誠熱心深深感染了我們。他們對談話中涉及科學研究的部分一絲不茍,也會互相補充對方的講述——雖然是隔著屏幕的對話,但就如同坐在兩位老師面前,感受他們之間的默契。樂觀自信的孫金鵬老師,溫柔細致的于曉老師,在平實的講述中將科研的苦與甜娓娓道來,我們也逐漸感受到,科研創新如何產生,辛勤育人的甜美果實從何而來,如春風化雨,潤物無聲。

    在采訪中,更令人印象深刻的是兩位老師對學生們的講述。聊起疫情期間補充實驗、修改論文的過程,于老師和孫老師將大家努力的點滴都看在眼里,記在心里。想起團隊師生在巨大的壓力下一直堅持實驗,他們有心疼,更有欣慰?!皩W生們在失敗和挫折中成長了”,于老師笑著這樣說,孫老師也表示了贊賞。正是在這樣團結友愛的大家庭中,他們的團隊以堅韌進取的精神蓬勃生長,這篇發布于《Nature》的成果是一項碩果,更是一個開端,開啟的是科研探索的無盡想象與奇妙旅程。

     

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