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    山東大學齊魯醫學部
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    于曉教授團隊合作在CELL發文揭示快樂荷爾蒙受體DRD1的配體識別和別構調節機制
    2021-02-16 16:38 肖鵬  山大視點   (點擊量:)

    2月10日,山東大學基礎醫學院于曉教授團隊、孫金鵬教授團隊與四川大學華西醫院邵振華教授團隊、西安交通大學張磊教授團隊和香港中文大學(深圳)杜洋教授團隊通力合作,在Cell雜志在線發表了題為“Ligand recognition and allosteric regulation of DRD1-Gs signaling complexes”的最新研究成果,首次解析了多巴胺受體DRD1-Gs復合物結構,解釋了DRD1配體識別、別構調節及與G蛋白偶聯的分子機制。山東大學基礎醫學院肖鵬研究員、碩士研究生鐘亞妮、四川大學顏微副教授、西安交通大學博士研究生緱璐、國家蛋白質中心(上海)孔亮亮博士為本文共同第一作者;于曉教授、孫金鵬教授、邵振華教授、張磊教授、杜洋教授為共同通訊作者。

    多巴胺(Dopamine)是一種能夠給人帶來愉悅感受的神經遞質,也被稱為快樂荷爾蒙(Feel good hormone),在中樞神經系統疾病治療中具有重要作用。多巴胺通過多巴胺受體調節多種生理過程,例如獎賞、成癮、記憶和認知、新陳代謝和激素分泌、控制運動等。多巴胺受體家族總共有五個成員,分為D1類(D1-like)受體和D2類(D2-like)受體兩個亞家族,其中D1類受體(包括DRD1和DRD5)通過激活Gs/Golf和刺激環磷酸腺苷(cAMP)的產生,調節中樞神經系統獎賞、運動和認知,并在外周組織中發揮有益的作用,包括抑制炎癥反應和維持心血管、腎臟的動態平衡。相比之下,D2類受體(包括DRD2、DRD3和DRD4)與Gi/Go偶聯,抑制cAMP積累并調節不同的生理效應。五種多巴胺受體亞型之間具有很高的序列同源性、識別相同的內源性配體,針對這五種亞型的藥物開發已取得重要進展,但是多巴胺受體亞型之間對激動劑識別、配體選擇性、受體激活和G蛋白選擇性的機制尚不清楚。

    目前為止,D2類多巴胺受體識別拮抗劑配體的分子機制,選擇性激動劑Bromocriptine激活DRD2-Gi信號轉導復合物的分子機制相繼被揭示。然而,D1類巴多按亞家族識別配體的結構基礎仍然未知,發展高選擇性激動劑藥物是治療帕金森病以及腎損傷高血壓的臨床需求。D1類多巴胺受體的激活態結構將為高親和力和選擇性激動劑的開發提供理論依據。

    多巴胺受體DRD1-Gs復合物結構

    該研究采用單顆粒冷凍電鏡技術,首次解析了兒茶酚類激動劑(快樂荷爾蒙Dopamine、降血壓臨床用藥Fenoldopam、完全激動劑A77636、G蛋白偏好性激動劑SKF83959),非兒茶酚類激動劑PW0464,以及正向別構調節劑LY3154207激活多巴胺受體DRD1與下游Gs三聚體形成復合體的三維結構(如圖)。研究團隊通過結構分析和生物化學等多種手段發現:1DRD1的正位結合口袋(orthosteric binding pocket,OBP)識別內源性荷爾蒙多巴胺及兒茶酚類激動劑配體的機制,首次揭示了多巴胺受體是如何結合并識別快樂荷爾蒙多巴胺的。DRD1受體的4個跨膜螺旋以及第二個胞外環(ECL2)組成了DRD1的OBP,D3.32-S5.42-S5.46是所有多巴胺受體識別含兒茶酚胺類激動劑的關鍵模體(motif),而S3.36-N6.55極性motif是D1類受體所特有的(對應D2類受體為C3.36-H6.55),該motif是多巴胺受體亞型和信號通路選擇性的關鍵殘基,這為亞型選擇性配體藥物的開發奠定了基礎。2)闡明了DRD1的非兒茶酚類激動劑PW0464的結合模式。PW0464除了與D3.32-S5.42-S5.46基序形成極性作用外,PW0464將吡啶頭與苯氧基連接起來,與I1043.33、L190ECL2、F2886.51和F3137.35形成大量疏水相互作用。在TM2和ECL2區域,PW0464的嘧啶二酮基團與ECL2的D187-S189主鏈以及W993.28和V3177.39的側鏈有廣泛的接觸,并與K812.61形成氫鍵。該結合模式不僅為選擇性和偏向性藥物的開發提供了理論基礎,也為非兒茶酚類藥物的繼續開發奠定了基礎。3)揭示了DRD1延伸結合口袋(extended binding pocket, EBP)的特征,發現DRD1的EBP中保守的K2.61-W3.28-W7.43和N6.55-F7.35motif,是激動劑識別的重要結構特征。4)發現了DRD1第二個胞內環(ICL2)、TM3TM4形成的膜包埋的正向別構調節(positive allosteric modulator,PAM)位點,用于治療癡呆癥(Lewy body dementia)的LY3154207(禮來公司,臨床二期)結合于該位點。5DRD1 TM5保守motif A5.65xxQ5.68-I5.69FICL2Gs偶聯的關鍵決定因素,可能是D1類和D2類多巴胺受體對不同G蛋白的選擇性的原因。

    綜上所述,該團隊利用單顆粒冷凍電鏡技術解析了多巴胺受體DRD1與G蛋白的復合物結構,從而在原子層面上詳細闡釋了DRD1的配體識別、別構調節及與G蛋白偶聯的機制,該項研究將為高血壓、帕金森綜合癥、腎損傷等疾病的藥物開發和治療帶來新的曙光。

    于曉研究團隊長期關注代謝生理和病理生理中的GPCR,在過去的研究中闡明了胰島中CRHR2和腎上腺素受體對胰島環路和穩態的調控作用(J Clin Invest. 2017 Jun 30;127(7):2631)(Diabetologia. 2014 Sep;57(9):1899)(Diabetologia. 2015 Feb;58(2):324);揭示了CCK1R偏好性通路對胰島功能的精確調控機制(Br J Pharmacol. 2015 Nov;172(21):5050);發現了粘附類受體對水鹽代謝的調控(Elife. 2018 Feb 2;7:e33432.);闡明了膽汁酸受體配體識別及激活的獨特機制(Nature.2020Nov;587(7834):499-504.)等,還在國內和基礎醫學院胡慧麗教授、孫金鵬教授一起首次實現胰島的體外增殖(Cell Discovery 2020)。

    以上研究得到了國家優秀青年科學基金、國家杰出青年科學基金和國家自然科學基金的資助與支持。

    文章鏈接:

    https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00071-4

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